Un nuevo estudio, liderado por José Antonio Enríquez del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), presenta Sc URA, una herramienta genética derivada de la levadura, que ha sido capaz de desacoplar la síntesis de nucleótidos de la actividad mitocondrial, ofreciendo así esperanzas en el tratamiento de enfermedades mitocondriales y cáncer.
Este avance sugiere que las células humanas pueden mantener la síntesis de ADN y ARN incluso cuando la respiración mitocondrial se encuentra bloqueada, lo que podría cambiar el enfoque en el tratamiento de trastornos que afectan a la proliferación celular.
La investigación, publicada en Nature Metabolism, muestra que la enzima Sc URA capacita a las células para utilizar fumarato en lugar de oxígeno, permitiendo que las células, tradicionalmente incapaces de crecer sin suplementación adicional, lo hagan en condiciones normales.
También participaron en el estudio científicos de la Universidad de Colonia (Alemania), la Universidad de Valladolid (UVa) y el Instituto de Biología y Genética Molecular CSIC-UVa.
Impacto en enfermedades raras y cáncer
Los hallazgos subrayan la importancia de comprender los procesos metabólicos limitantes cuando falla la respiración mitocondrial. Esto es vital para el desarrollo de estrategias terapéuticas precisas para enfermedades mitocondriales y cáncer, facilitando el crecimiento celular sin necesidad de suplementos externos.
El equipo planea expandir estos hallazgos a otros modelos de enfermedad, buscando optimizar el uso de la herramienta Sc URA en investigaciones preclínicas que podrían contribuir a nuevos tratamientos para pacientes con estas condiciones críticas.
Comparación con otras herramientas
Sc URA (o ScURA) es una enzima derivada de la levadura Saccharomyces cerevisiae (equivalente a DHODH citosólica) que permite a células humanas sintetizar nucleótidos para ADN y ARN de forma independiente de la respiración mitocondrial, actuando como herramienta genética experimental en modelos de enfermedades mitocondriales.
Su eficacia. Restaura la proliferación celular en células humanas con defectos mitocondriales graves, permitiendo crecimiento en condiciones estándar sin suplementos como uridina, lo que mejora la eficiencia en el uso de nutrientes. En comparación con herramientas genéticas como CRISPR-Cas9 o edición prime, que se centran en editar secuencias específicas de ADN con alta precisión pero dependen de la maquinaria celular intacta, Sc URA aborda limitaciones metabólicas globales en lugar de ediciones puntuales, mostrando eficacia en modelos donde fallan complejos respiratorios esenciales.
Seguridad. No se reportan alteraciones en otras funciones celulares esenciales ni efectos tóxicos en los estudios iniciales; actúa en el citosol vía una ruta alternativa con fumarato, evitando sobrecarga mitocondrial. A diferencia de CRISPR-Cas9, que puede generar efectos off-target e indels (inserciones/deleciones no deseadas), Sc URA parece más segura al no involucrar cortes de ADN, similar a la menor mutagenicidad de prime editing, aunque su perfil a largo plazo requiere más validación preclínica.
Limitaciones. Presenta limitaciones comunes en herramientas clínicas similares (como sondas, escáneres o dispositivos de imagen), que incluyen:
- Accesibilidad y costo: alto costo económico y necesidad de equipo especializado, restringiendo su aplicación en entornos no terciarios.
- Falta de validación en humanos: muchas herramientas experimentales se limitan a estudios preclínicos o in vitro, sin ensayos clínicos fase III en poblaciones grandes.
- Dificultades pronósticas: no permiten predicciones certeras en pacientes críticos, llevando a uso fútil de recursos.
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